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兽药包被导致拌料给药混合不均带来的危害

作者:唐棣来源:四川省兽药监察所时间:2019-04-15 13:02点击:

摘要

兽药包被技术源于人类医药制造业,但是,兽药制造企业却忽视了动物群体混饲给药方式带来的危害;分析了兽药包被导致拌料给药混合不均的分层机理;最后,从兽药包被拌料不均带来的危害方面进行阐述。建议兽药制造行业继续探索新的可精准混饲给药的兽药制剂工艺。

关键词  兽药包被  拌料不均  分层机理  危害

背景

包被技术在畜牧业中的应用

1、人类医药包被技术

1930年,为了达到掩盖药品的不良气味、控制药品在消化道中的释放速率和和靶向部位、提高生物利用度等目的,薄膜包被技术诞生;但是直到1954年,雅培实验室才生产出市面上第一款商用薄膜包被。当雅培公司将此工艺引入在生产中时,他们使用了基于Wurster原理的流化床包被柱(Wurster,1953),该工艺后来通过默克公司设在美国和英国的工厂得到进一步改进,并且成为包被微粒和颗粒的首选系统[1]

随着包被技术的完善和包被材料的发展,薄膜包被技术的应用越来越广泛,已应用于兽药与饲料添加剂领域。

2、国内畜牧业引入兽药包被工艺的初衷及包被产品的物理性状

2.1兽药包被技术的初衷

照搬人类医药制造工艺,旨在掩盖药品的不良气味,控制药品在消化道中的释放速率和和靶向部位、提高生物利用度,优化动物的健康和生产性能等;但是忽视了兽药包被导致拌料给药混合不均带来的危害[2]

2.2 包被产品的物理性状

目前,兽药的包被技术还处在非临床研究阶段。如盐酸沃尼妙林(30-40目筛孔直径:380-550微米)[3]、氧化苦参碱肠溶微丸(20目筛孔直径:830微米)[4]以及2017年注册的新兽药肠溶替米考星颗粒剂(尚处于3年监测期内,成品粒度90%以上集中在20-60目:250-830微米)。这些药物的粒径质量标准还没有经过严格的临床试验来进行验证[5]

2.3 为什么包被时要限制物料的粒度?

原料药粒径应合适,粒径太大易分离,太小容易产静电,都不利于混合均匀。由于细粉较粗粉更易受到静电的影响,如果直接对其进行包被,会使大量的原粉附着于包被器壁上,降低包被效率;且相同的包被增重率,粒径较大的原料包被率会更高,掩味效果也随之提高,因此兽药预混剂在包被操作之前先进行制粒处理,使其粒度分布趋向集中、粒子形态趋于圆整(王德功,2016)[6]

 

证据基础

兽药包被导致拌料给药混合不均的分层机理

1、包被兽药在饲料中粒度分布的评价方法是怎样的?

农业部公告1849号及饲料生产企业《质量管理规范》中都明确要求,混合均匀度的变异系数小于等于5.0%或7.0%。饲料工业标准GB/T5919-2008《饲料混合均匀度测定》中甲基紫法,明确规定了示踪物(粒径100微米)按十万分之一(10克/吨)的添加量,其混合均匀度变异系数小于等于5.0%或7.0%。

2、为什么包被兽药拌料不均匀?

固体物料之间混合的颗粒分层规律(物料之间的粒度比):颗粒分层速度随着粒度比的增大而增加,并存在一个最佳粒度比,当粒度比约为时,颗粒分层速度即可快速实现分层;粒度比大于时,分层速度的增幅将减缓。

3、包被兽药在与饲料颗粒的混合中是如何分层的?

赵啦啦[8]等人采用软球干接触模型对球形(包被兽药)及非球形颗粒(颗粒饲料)的分层过程进行了三维离散元法模拟研究,讨论了颗粒的粒度比对分层速度的影响规律,结果表明,分层过程中,非球颗粒(颗粒饲料)由于具有较高的动能而比球颗粒(包被兽药)活跃,在一定程度上弥补了颗粒形状对分层过程的影响。颗粒分层速度随着粒度比的增加而显著增大,当粒度比大于临界粒度比3时,分层速度的增幅减缓。

现将球形(包被兽药)及胶囊形颗粒(颗粒饲料)在垂直振动作用下的分层过程模拟,简述如下:

第1阶段:在简谐垂直振动力的作用下,振动盒中的颗粒群不断被抛掷,使得颗粒之间互相脱开,为不同粒度的颗粒间更换位置创造了条件,振动盒将能量传递给底部颗粒,然后通过颗粒之间的相互碰撞传递给上层颗粒。


第2阶段:振动过程中,大颗粒之间不断形成空隙供小颗粒“侵入”,而填充到空隙中的小颗粒则阻止大颗粒回到之前占据的位置,不同粒径颗粒间发生对流和渗透作用。(饲料存放、转移、猪只拱食时会加剧药物的沉底)

过程3:最终,大颗粒不断受到排挤而转移至料层上部,小颗粒则占据大颗粒的初始位置并与振动盒底面接触。

 

主要发现

拌料不均带来的危害

在集约化养殖过程中处理群体发病时,需要群体拌料给药,经包被的药品无法与饲料均

匀混合,致使畜禽食入药物剂量有较大差异,从而影响对群体的防治效果,或药物残留影响食品安全。

1、疗效不佳

畜禽感染疾病时常出现采食量下降,因药物拌料不均导致部分畜禽所摄入的药物剂量不够,达不到治疗的作用,影响群体治疗效果。

2、产生耐药性[9]

细菌、病毒、真菌和寄生虫等微生物发生改变,用于治疗的药物无法抑制微生物增殖,即出现了耐药性。低剂量长期摄入抗菌药物是微生物产生耐药性的主要原因之一,拌料不均增加了耐药菌的产生。

3、毒性,残留、食品安全

包被药物与饲料的混合不均匀,终究会导致一部分畜禽摄入的药物高于治疗量,动物采食超量的药物后,通过食物链进入动物体内,以致兽药在动物体内大量蓄积,并造成动物性食品的污染与兽药残留。

4、环境污染(浪费的药物)[10]

当畜禽过量采食抗菌药物后,不能被充分吸收而以尿液和粪便的形式排出体外,排泄而出的抗生素将随着养殖场的污水或污泥进入到环境中。进入水中的抗生素成为水资源重复利用的一个巨大挑战,进而对整个生态系统构成长期的潜在威胁。   

 

结论和建议

综上所述,对于群体饲养的畜禽发生疾病时,需要群体给药,尽可能做到精准给药应该被优先考虑,确保群体给药的治疗效果。将包被后的药物用于混饲途径给药,其混合不均匀影响治疗效果,甚至产生耐药性、影响食品安全和环境污染,危害不容忽视。如何解决混饲给药的均匀性,是行业亟需攻克的技术难题。

参考文献

1. Graham Cole. Pharmaceutical Coating Technology. 1995:4-5.

2. 张志焱.薄膜包衣技术及其在畜牧业中的应用研究进展.中国畜牧兽医,2013,40(3):234-235.

3. 华南农业大学.盐酸沃尼妙林肠溶微丸的配方及其制备方法.中华人民共和国国家知识产权局,2010,申请公布号:CN 101874785 A

4. 韦亚洁.苦参碱胃内漂浮颗粒的质量标准建立及稳定性考察.中国药房,2014,25(47):447-449

5. 湖北龙翔药业科技股份有限公司.世界首创、国标产品—替米考星肠溶颗粒.http://www.lxpharm.com/nav/20.html. 2018-02-02.

6. 王德功.盐酸沃尼妙林包衣颗粒预混剂的制备及评价.中国兽药杂志.2016,50(6):22-25

7. J.Balasubramaniam.挤出滚圆工艺制备埃索美拉唑镁微丸.     http://www.ashlandchina.com/uploads/2015/05/071053121667.pdf.2015-05

8. 赵啦啦.颗粒分层过程三维离散元法模拟研究.物理学报.2010,59(03):1870-1875

9. 宁宜宝.动物源细菌耐药性.中国动物检疫.2013,30(12):19-23

10. 王亚楠等.养殖动物及其相关环境耐药组的研究进展. 生物工程学报,2018, 34(8): 1226−1233


责任编辑:冯赛  

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